AJP：精神分裂症患者大脑加速老化的纵向识别研究

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尽管大量的纵向神经影像学研究，但关于精神分裂症患者进行性脑损伤的一个基本问题仍然没有得到解决：精神分裂症患者的大脑加速老化是如何产生的？作者使用支持向量机算法对这个问题进行了研究。在341名精神分裂症患者和386名健康被试的纵向样本中，进行一次或多次结构扫描（总共1197次），基于灰质密度图，用机器学习算法来构建模型，以预测大脑年龄和精神分裂症（“精神分裂症评分”），基线年龄为16至67岁，基线扫描后1至13年进行随访扫描。计算脑年龄与实际年龄的差距（“脑年龄差距”）以及精神分裂症评分与健康参考评分之间的差异（“精神分裂症差距”）。根据两次连续测量之间的脑年龄差距的变化计算脑年龄加速老化程度。并且在独立样本中验证该年龄预测模型。

在精神分裂症患者中，基线脑年龄显着高于实际年龄（+3.36岁），脑年龄差异在随访期间逐渐增加（每年增加1.24岁）。脑老化的加速度不是恒定的：疾病发作后的加速度为2.5年/年，疾病发作后5年后降至正常速率（1年/年）。精神分裂症的差异在随访中也增加了，但在随访中脑异常的差异更明显，从而使这种变化显得不显著。

精神分裂症的进行性脑损伤似乎反映了两种不同的过程：一种是相对同质的，反映了大脑的加速老化，并与各种疾病指标正相关;另一种是可变的，反映了个体差异和药物使用的影响。区分这两个过程不仅可以阐明影响精神分裂症脑损伤的各种因素，而且有助于治疗。本文发表在The American Journal of Psychiatry杂志。思影科技也曾解读过脑龄预测用于阿兹海默症的研究，请点击下文结合阅读（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文）。

研究背景：

磁共振横断面研究已经有相当统一的证据表明，精神分裂症患者的脑容量小于健康受试者的脑容量。其中一些异常，如白质体积和结构的变化，在疾病发病前就已经存在，很可能是持续性的，也可能是遗传的，这些变化随着时间的推移趋于稳定。相比之下，其他的大脑变化，如灰质体积的减少，在疾病过程中变得更加明显。尽管一些研究表明灰质体积减少与诸多因素有关，但灰质逐渐减少的原因和性质仍不清楚。

事实上，尽管进行了大量的纵向神经影像学研究，关于精神分裂症进行性脑损伤的一个基本问题仍然没有得到解决：它只是反映了精神分裂症病人大脑的加速老化，还是由一个根本不同的过程引起的?在本文中，作者们通过使用一种相对较新（本文发表于2016年，在当时机器学习方法在脑影像处理中还算是相对较新的方法，但在今天已经是很常用的算法之一了）的技术来解决这个问题——支持向量回归，一种监督机器学习方法并基于高维(图像)数据进行预测。可以训练模型识别与衰老相关的脑组织中的特征。利用这些特征，该模型将每个个体的高维图像数据转换或聚合为一个预测年龄，即大脑年龄。类似的技术已经成功地应用于核磁共振扫描，从而可以预测成年人和整个生命周期的年龄，以及儿童和年轻人的发育/成熟指标。与单变量分析相比，该方法的优点在于能够检测并依据参与衰老的体素之间的相干性并处理被试之间大脑结构的巨大差异。

已有的研究根据精分患者的图像估计其脑年龄，计算出“脑年龄差距”大概为5.5岁。这些横断面研究的结果支持使用机器学习来研究精神分裂症患者的大脑发育。然而，需要进行纵向研究来捕捉衰老的动态方面，需要真正测量大脑老化过程中的（异常）加速或减速。

为了研究精神分裂症患者的大脑是否加速老化，本文测量了健康被试和精神分裂症患者的大脑年龄。根据健康被试的基线图像数据，建立年龄预测模型。随后将其应用于健康被试的随访扫描以及患者的基线扫描和随访扫描。脑年龄差距和加速度与患者的病程有关。此外，建立了精神分裂症患者与健康人的分类模型。利用这些模型，我们能够区分正常衰老对大脑和精神分裂症特有的影响。

方法

被试

本研究的被试来自于前面描述过的三个样本。纳入了来自两个独立样本的精神分裂症患者和健康对照组，他们都被招募参加纵向MRI研究（样本1；样本2）。此外，还纳入了一项双相情感障碍研究的对照对象（样本3）。样本1和样本2的基线扫描已用于精神分裂症的分类研究。

图1 支持向量回归机和纵向模型示意图

用支持向量回归（SVR）对所有健康受试者的基线图像进行训练，根据灰质密度图像（左上角）预测年龄，得到大脑年龄模型。这个模型可以应用于任何（新）受试者的灰质密度图像，来预测大脑年龄（左下角）；wBA代表模型的权重图。大脑年龄（BA）与实际年龄的差异称为脑年龄差距（GBA）。右边的图形中，横轴代表实际年龄，纵轴代表脑年龄。被试的实际年龄和大脑年龄（BA）的下标代表了基线（下标0）和随访（下标f）两个时期。若是正常老化则大脑年龄增加且稳定(无加速)，若大脑加速老化则会显示出来。脑年龄老化加速度是基线测量和随访测量之间大脑年龄差距（ΔGBA）和年龄变化（Δage）的比值。

总样本由727名受试者组成：341例精神分裂症患者和386名健康受试者。对每个被试进行基线扫描。在378名被试中，1-13年后进行了一次或多次随访扫描，总计1197次。基线年龄范围为16-67岁。对图像进行预处理，得到所有被试在标准化空间中的灰质密度图。

表1 精神分裂症患者和健康对照者的人口学和临床特征精神分裂症患者脑老化的相关信息

验证模型的可靠性

年龄预测模型在55名健康受试者和60名精神分裂症患者（年龄19-48岁）的独立样本中进行了检验，扫描分辨率为0.75×0.75×0.8 mm。由5名健康志愿者（年龄25-35岁）组成一个样本，他们在12天内接受了两次扫描，用来测试年龄预测模型的可靠性。

算法

多变量模式识别技术能够将高维图像数据转换为具体的数值（y），如二值型数值类别或连续型数值年龄。在本例中，灰度图像的数据作为特征向量x，使用了两种监督学习的机器学习算法：支持向量机和支持向量回归机。训练阶段，在有标签的数据(x)上用支持向量机或支持向量回归机的方法进行训练，得到预测模型（M）。在测试阶段，模型应用于未标记的数据：y=M（x）。根据年龄预测采用支持向量机的方法对精神分裂症患者和健康人进行二元分类。

脑年龄模型

根据所有健康对照组被试的灰质密度图像进行支持向量回归机训练。由此产生模型（MBA）以及权重图(wBA)。根据模型的R²来评估脑年龄模型的有效性和可靠性。通过计算模型的R²以及年龄序列方差和预测年龄与时间序列年龄之间的平均绝对误差，采用留一交叉验证法对MBA模型的准确性进行评估。此外，通过将MBA应用于3-T扫描和在很短时间内的重复扫描图像，评估了脑年龄模型的有效性和可靠性

预测的年龄将被称为脑年龄，与实际年龄的差距被称为脑年龄差距GBA（图1）。反映了被试的脑年龄与实际年龄之间的关系。该模型被应用于精分患者的基线图像以及所有被试的后续的图像分析。通过MBA交叉验证来预测被试基线和随访时的年龄。这样就避免了年龄估计的偏差。将精分患者的脑年龄差距与健康被试的脑年龄差距进行比较，比较了患者和健康被试从基线到随访期间脑年龄差距的变化情况。

所有的扫描（N=340）都是用来分析年龄、病程和脑年龄差距变化之间的关系（图2）。在局部加权回归分析中使用了脑年龄差距（ΔGBA/Δage）的变化率。这就产生了一个“平均”患者脑年龄差距的“平均”变化率，即从20岁患病0年到35岁患病15年. (图2中的粗线)

图2 样本中所有精神分裂症患者的年龄和病程的个体轨迹

每个被试的扫描次数（由轨迹线上的点表示）在2到5次之间；病程的分布如右侧条形图所示。粗线表示“平均”轨迹，反映患者在20岁开始生病。根据此轨迹对脑年龄加权回归,计算脑年龄变化率的“平均”速度（插图中的黑线，蓝色区块表示95%的置信区间）。

精神分裂症患者与健康人的分类模型

利用67名健康被试和274名精神分裂症患者的基线图像，根据经过脑年龄校正的灰质密度图像，训练预测患者和健康被试(ySZ=1:精神分裂症，ySZ=-1:健康)的支持向量模型并得到模型MSZ以及权重图（wSZ）并用于后续分析。

精分差距，大脑年龄和精分特征

与大脑年龄差距类似，作者们还定义了精神分裂症差距（GSZ），以反映个体的精神分裂症预测得分（ySZ）和平均健康对照得分之间的差距。根据大脑年龄(精神分裂症)权重图，每个被试的灰质密度模式可以分解出大脑年龄特征。个人的GBA和GSZ反映了各自特征的大小，在灰质密度方面对它们进行比较，并根据它们的组合建立分类模型。

权重图的重要性

根据年龄（大脑年龄）或标签（精神分裂症）置换10000次建立模型。根据该分布对真实模型(MBA, MSZ)的权重进行测试，以找到权重映射的体素意义。虽然支持向量机存在解析解，但是由于缺乏支持向量回归机的方法，因此，本文对两个模型都使用了这种方法来找到权重映射的体素值。

与临床参数的关系

脑年龄变化与精神分裂症差距、阳性和阴性症状量表（PANSS）总分和功能评定量表（GAF）评分在基线检查和随访中的关系，计算住院次数、累计住院时间、抗精神病药日累积剂量及随访时的日剂量。使用多重比较应用Bonferroni校正来检验关联的显著性。

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结果

脑年龄模型：准确、有效和可靠

健康被试的脑年龄模型中离差比几乎达到80%(R²=0.79)。平均绝对误差为4.31年。与早期模型相匹配。健康受试者在基线检查时的平均脑年龄差距，如预期的那样，几乎为零：GBA=-0.0017岁（SD=5.40）（不到1天）。将脑年龄模型应用于3T图像，健康受试者的平均脑年龄差距为-0.18岁(SD=4.80)(平均绝对误差为3.86岁)，精神分裂症患者的平均脑年龄差距为+5.59岁(SD=5.11)。将脑年龄模型应用于12天内扫描两次的被试的脑图像，脑年龄差异为0.062岁(SD=1.516)。根据精神分裂症患者的大脑图像，应用“反向”脑年龄模型，得出健康受试者的脑年龄差距为24.83岁。

脑年龄模型在病人和随访扫描中的应用

在健康被试中，随访时的平均脑年龄差距为=-0.045年（SD=5.82）（16天），与零无显著差异。这表明，平均而言，在扫描间隔期间，健康受试者大脑的老化与他们实际年龄的增长是一致的。

在基线检查时，精神分裂症患者的大脑年龄明显大于他们的年龄：GBA=3.36岁（SD=5.87）（N=341；t=10.73，p<0.001），表明基线检查时精分患者的大脑已经过度老化。

在随访中，患者的脑年龄逐渐增加了4.72岁（SD=4.14），差距扩大到GBA=4.32岁（SD=6.20）（N=192；t=9.65，p<0.001）；ΔGBA=1.24岁（SD=3.81）（t=4.53，p<0.001）。因此，老化速度为4.72/3.48=1.36年/年，即在随访期内每年增加4个月（图3）。

图3 基线和从基线到随访的脑年龄与实际年龄的对比

左图是根据健康被试的基线扫描建立模型，然后根据模型预测被试的脑年龄。在纵向分析（右）中，脑年龄差距和随访期间的加速度（ΔGBA/Δage）用箭头表示；虚线是未加速老化的参考线。在随访中，患者的脑年龄增加了4.72岁，脑年龄差距差距扩大到4.32岁。与基线时的脑年龄差距3.08年相比，增加了1.24年。换句话说，在随访期间，衰老加速的速度为4.72/3.48=1.36年/年，即每年多增加4个月。

大脑年龄加速度老化与病程的关系

在疾病发病后，大脑年龄差距开始以每年2.5年的速度增长，换句话说，当患者年龄增大1岁（因此病了一年多）时，大脑年龄就增加了3.5岁。随后，在患病的头几年后，老化加速度迅速减缓。大约5年后，这种加速不再显著:大脑年龄差距保持稳定。

健康人与精神分裂症患者的分类

灰质密度空间的比较

通过模型将精神分裂症模型将患者与健康者分离，准确率为68.6%。从基线到随访期间，与健康被试相比，精神分裂症患者与大脑年龄差距相关的灰质密度成分增加了0.151。从基线到随访，与对照组相比，与精神分裂症差距（GSZ）相关的脑年龄灰质密度，即精神分裂症特征，向“更精神分裂”方向改变了0.132，但是该变化并不显著。图4显示了模型的权重图及其显著性。

图4 脑年龄模型和精神分裂症模型的权重图和10log(p)图

该图显示了轴向、矢状和冠状视图。暖色指的是老年人相对于年轻人(MBA)或精神分裂症患者相对于健康人群(MSZ)灰质密度的相对增加，反之亦然。在脑年龄模型中，权重的绝对值在0.0003到0.0013之间，在精神分裂症模型中在0.0006和0.0025之间。权重较大的脑区域包括：左右尾状核、壳核、脑蒂、小脑蚓部、颞叶部分、大脑右后部（角形/舌侧/扣带）和左枕骨杆。有显著阳性权重的包括：左右丘脑、顶盖/大脑大静脉池和左侧颞中回。精神分裂症模型的左、右后角、脑岛、部分颞叶、额叶大面积、顶叶下小叶、楔前叶等部位均为阴性。左、右壳核、苍白球、右枕下额束（白质减少）、左右枕极、左右中央前回均为阳性。

以GBA=1.5年为阈值，进行健康对照组与病人组的分离，准确率为60.2%（敏感性为59.5%，特异性为60.9%）。

与临床参数的关系

在随访中，脑年龄差距与GAF评分呈显著负相关(图5);与抗精神病药物剂量正相关。脑年龄老化加速度与GAF评分负相关，与PANSS总评分正相关，与住院次数、住院时间和抗精神病药物累积摄入量正相关。后者也与脑年龄差距显著相关。

图5 脑年龄加速度（ΔGBA/Δage）与阳性和阴性症状量表（PANSS）及整体水平的关系

讨论

这项对727名受试者进行的1197次扫描的纵向研究首次表明，精神分裂症患者灰质形态的一些经常性和一致性的变化也是渐进的，并且可能反映出未来脑年龄的老化程度。患者的其余渐进性变化与健康被试随时间观察到的大脑变化有质的不同，反映了与疾病和药物使用相关的个体差异。

在基线检查时，精神分裂症患者的大脑年龄大于实际年龄3.36岁。这与早期的研究结果吻合，这意味着精神分裂症患者在发病4年左右的大脑形态与年龄大于3岁的健康被试相似。尽管在基线时已经存在相当大的年龄差距，但在3.5年的随访期间，精神分裂症患者的大脑形态加速衰老。具体地说，健康被试的大脑老化模式随着年龄的增长而增长，而精神分裂症患者的这种模式以每年1.36年的速度增长即在随访期间，脑年龄每年多增加4个月。

本文还发现了精分病人和健康人在灰质变化方面的差异，与衰老的变化有质的不同。作为各种差异的总和，“精神分裂症差距”在基线出现，并在间隔期间扩大。有趣的是，差异的方差在间隔期间显著增加，使得精神分裂症的差距随着时间的扩大不显著。这表明，这些疾病的特异性与个体的病程密切相关。本文还发现药物治疗在脑年龄老化加速度方面比脑年龄差距方面发挥了更重要的作用。相反，精神分裂症患者大脑老化加速度相对稳定表明是有相同的致病因素。

在测量期间，健康被试在大脑年龄差距的变化上也表现出相当大的变化。虽然这些变化平均为零，但其标准差为2.7年。这些变化的很大一部分(2.2年，由反复扫描确定) 可以归因于大脑结构的真正老化。这些变化的性质和原因尚不清楚，但它们可能是遗传原因，或与认知功能有关，或与生活方式或身心活动的差异有关

精神分裂症患者的大脑加速老化主要发生在发病后的最初几年。发病第一年后，大脑年龄差距增加了大约2年。在最初5年的随访中，加速度几乎为零。在本文的样本中，这一时期大致与20-25岁相吻合(图2)，即神经成熟过程的结束，精神分裂症患者的加速衰老可能反映出神经成熟的加速。有趣的是，患者大脑年龄差距的个体差异比健康受试者更大（SD=3.8岁）。这可能与同样在健康被试中起作用的因素有关，如遗传背景、认知功能和生活方式，尽管其中一些因素的影响在精分患者中可能被放大,例如,认知能力受损的挑战和身体活动的减少。

本文的分析表明精神分裂症患者大脑的加速老化与疾病的严重程度有关，因为相关分析发现它与症状、住院次数和住院时间呈正相关。大脑的进行性衰老在患病后的头几年变得不那么明显。这可能反映了临床指标从变化较大的不稳定期到相对稳定期的过渡，此时患者已达到平稳期。因此，精神分裂症患者大脑衰老速度的巨大差异可能反映了这种疾病过程中的个体差异，以及与之相关的生活方式。

在独立样本中应用的年龄预测模型发现，健康被试的大脑年龄差距为零，精神分裂症患者的大脑年龄差距为5.6岁。有趣的是，大多数在预测年龄方面起作用的大脑区域并没有参与预测精神分裂症，反之亦然。在许多区域发现，较低的灰质密度更助于年龄预测，这些区域包括：左右尾状核、壳核、部分颞叶、小脑蚓部和左枕极。有几个区域的结果相反：灰质密度越高，丘脑后部的年龄预测就越大。这些影响究竟是灰质真正的结构或生理变化，还是反映周围白质组织的破坏，仍有待研究。在精神分裂症预测权重图中，发现灰质密度普遍降低，灰质密度在左右半球交界处、额叶、颞叶、岛叶和侧脑室周围广泛降低。灰质密度与精神分裂症之间也有一些显著的正相关关系，见于左右枕极、壳核和苍白球。有趣的是，在精神分裂症脑容量分析中，后两个结构是唯一被放大的区域。

总结：

本文通过支持向量回归方法，对精神分裂症病人和健康对照的纵向脑结构MRI数据的分析表明，精神分裂症患者的渐进性灰质减少在一定程度上反映了病人大脑的加速老化，脑龄预测的方法可以将正常老化与患病老化进行量化区分，但仍旧不清楚导致这种患病老化发生的生理病理原因。同时本文还发现患者的脑部异常随时间是具有高度可变性的。因此，精神分裂症患者的进行性脑变化似乎反映了两个不同的过程：一个是相对均匀的，反映了大脑的加速老化并与疾病病程有关，另一个是更可变和更具体的，可能反映了与疾病和药物使用有关的个体差异。在后续的研究中应当注意区分这两个过程，因为对它们的区分不仅可以阐明影响精神分裂症脑减少的各种因素，而且有助于个体化治疗方法的开发。

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